También trabajó en proyectos comerciales: creó el arte de tapa de Patti Smith y Television —dos de los músicos con los que colaboraría en el futuro—, y tomó retratos y fotografías sociales para la revista Interview. A finales de los 70, Mapplethorpe volcó su interés hacia la documentación de la escena sadomasoquista de Nueva York. Las fotografías de este período son chocantes por su contenido y notables por su técnica y maestría formal. En 1977, participó en Documenta 6 en Kassel (Alemania Occidental), y en 1978 la Galería Robert Miller de Nueva York se convirtió en su dealer exclusivo.
Durante los 80, Mapplethorpe produjo una serie de imágenes que simultáneamente adherían y desafiaban los estándares de la estética clásica. De esta época son sus naturalezas muertas con flores, los retratos de artistas y celebridades y los desnudos de hombre y mujeres. Introdujo y refinó diferentes técnicas y formatos como las Polaroid a color de 20 x 24 y los fotograbados. En 1986, le diagnosticaron el virus del HIV, y a partir de ese momento su actividad se volvió incesante. Mapplethorpe aceleró sus esfuerzos creativos, amplió la óptica de sus temas fotográficos y aceptó encargos cada vez más desafiantes. Muchos de los trabajos de este período son autorretratos.
El 27 de mayo de 1988 creó la Robert Mapplethorpe Foundation, con el objetivo de impulsar el reconocimiento de la fotografía como disciplina artística, apoyar a los museos que promovieran la exposición de fotografías y alentar y financiar proyectos de investigación en la lucha contra el Sida. Falleció el 9 de marzo de 1989 en Boston. Para entonces, ya había recibido el reconocimiento del público y de la crítica gracias a las exposiciones realizadas en el Centro Georges Pompidou (Paris, 1983), el Institute of Contemporary Arts (Londres, 1983), el Whitney Museum of American Art (Nueva York, 1988) y la National Portrait Gallery (Londres, 1988), entre otros.